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  ホームズには、第1作でゴールデン・グローブ賞にノミネートされたロバート・ダウニー・Jr.。結婚してホームズとのコンビを解消するはずが、逆に絆を深めることになるワトソンに、ジュード・ロウ。復活したコンビの、ユーモアに満ちた絶妙なかけ合いが炸裂する。絶対的な悪でありながら魅力あふれる人物で、原作ファンの圧倒的な人気を誇るモリアーティには、『ベンジャミン・バトン 数奇な人生』、大ヒットテレビシリーズ「MAD MEN マッドメン」のジャレッド・ハリス。事件のカギを握るジプシー女シムには、『ミレニアム ドラゴン・タトゥーの女』で世界的に注目を集めたノオミ・ラパス。

ホームズの兄マイクロフトには、『ハリー・ポッターと炎のゴブレット』のイギリスが誇る名優スティーブン・フライ。また、レイチェル・マクアダムスが、危険な美しさでホームズを翻弄するアイリーン・アドラーを再び演じる。
スタッフには、全世界で大ヒットを記録した第1作の強力な顔ぶれが集まり、前作を遥かに超えるスケール、ユーモア、迫力を実現した。監督はガイ・リッチー、クライマックスのスイス・アルプスのライヘンバッハの滝での一騎打ちを、映画史に残る圧巻のシーンに作り上げた。製作は『マトリックス』のジョエル・シルバー、『ハリー・ポッター』シリーズのライオネル・ウィグラム。撮影はフィリップ・ルースロ、音楽はハンス・ジマーと、アカデミー賞受賞の一流スタッフが担当した。
グレードアップしたアクション、サスペンス、謎解き、そして胸に迫る友情──エンターテイメントの天才とは、こういうことだ！

  ヨーロッパで連続爆破事件発生！新聞の号外がアナーキストの犯行かと書きたてるが、名探偵シャーロック・ホームズ(ロバート・ダウニー・Jr.)の推理は違った。アイリーン・アドラー(レイチェル・マクアダムス)が事件に関わっていると見たホームズは、彼女のあとを追う。アドラーはオークション会場で、高名な医師ホフマンスタールに報酬にと小包を渡すが、その中身は爆弾だった！　ホームズが爆弾を処理する間に、ホフマンスタールは何者かに殺され、アドラーは姿を消す。残された手掛かりは、彼女から奪った“シム”という人物宛ての手紙だけだ。ロンドンのベイカー街、ホームズの下宿を訪れる、ジョン・ワトソン医師(ジュード・ロウ)。結婚を翌日に控えたワトソンは、独身最後のパーティを楽しみにしていたが、主催者のはずのホームズは「我が探偵人生で最も重要な事件」に没頭していた。このところインド、中国、アメリカ、ヨーロッパと、世界各地で勃発している重大事件の数々は、すべて繋がっている。そして、その黒幕こそが、天才数学者で作家のジェームズ・モリアーティ教授(ジャレッド・ハリス)だと言うのだ。大学のボクシングチャンピオンで頭脳も腕力も最高峰、さらに現首相の学友で社会的な信頼も厚い──それが彼の表の顔。裏側では、莫大な権力と富のために、世界の歴史を操作しようとしているのだ。

ホームズはワトソンをクラブへ連れて行くが、国の外交に携わるホームズの兄のマイクロフト(スティーブン・フライ)しか来ないパーティに、ガッカリして飲んだくれるワトソン。実はホームズの目的は、そこでジプシー占いをしているシム(ノオミ・ラパス)だ。どうやら手紙を書いたシムの兄が、事件のカギを握っているらしい。だが、ホームズがシムを狙う暗殺者を撃退している間に、彼女は姿を隠してしまう。翌日、花婿は二日酔い、付き添い役は傷だらけで、花嫁のメアリー(ケリー・ライリー)を呆れさせるが、何とか無事に式を終える。幸せそうな二人をどこか寂しげに見守るホームズに、モリアーティからの呼び出しが届く。アドラーを死に追いやったというモリアーティに、手を引かなければワトソンの命も狙うと脅されたホームズは宣戦布告、ついに戦いが幕を開けた！モリアーティの手下たちが、列車で新婚旅行に向かうワトソン夫婦に襲いかかる。ホームズと協力し合って激しい銃撃戦を制したワトソンは、渋々コンビ復活に同意、二人はシムを探しにフランスへ向かう。パリでシムと再会し、事件の核心に迫るホームズは、爆発まで10分の爆弾を追う！　次に向かったドイツではモリアーティの捕らわれの身に！　生死の境をさまよいながら、ヨーロッパ各国の首脳が集まるスイスの和平会談へと乗り込むホームズ。果たして、天才と天才の対決の行方は──？